Special Focus on Tocilizumab

Artikel zur Behandlung der Riesenzellarteriitis

Autoren

Special Focus on Tocilizumab (Teil 1)

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Die schweizerische Zulassungs- und Aufsichtsbehörde für Heilmittel (Swissmedic) erteilte am 18.06.2018 die Zulassung für die Behandlung der Riesenzellarteriitis (Temporalarteriitis) mit Tocilizumab (Actemra®).

Die Riesenzellarteriitis ist eine Vaskulitis mittlerer und grosser Arterien, welche fast ausschliesslich Personen im Alter über 50 Jahre befällt. Den Goldstandard der Behandlung bildeten bisher Glukokortikoide über längere Zeit, entsprechend assoziiert mit erheblicher Morbidität und Mortalität. Wie Einzelberichte und nun zwei randomisierte placebokontrollierte Studien (Phase II bzw. Phase III) gezeigt haben, stellt Tocilizumab einen Durchbruch in der Behandlung der Riesenzellarteriitis dar. Dies gibt uns Anlass genug, in einer dreiteiligen Übersicht die entscheidenden Studien vorzustellen, zudem die bisherigen positiven und negativen Aspekte der Therapie mit Glukokortikoiden aufzuzeigen und anhand von praktischen Beispielen aus der Praxis die Handhabung der neuen Therapie vorzustellen.

Im ersten Teil nun eine kurze Review der zwei randomisierten Studien:

Erste Studie

Villiger P. M. et al.: Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2016;387:1921-7.

Phase II randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie; Vergleichung Tocilizumab (Infusionen alle vier Wochen bis Woche 52) versus Placebo.
Beide Gruppen erhielten per os Prednison in einer initialen Dosis von 1 mg/kg pro Tag, in der Folge mit Reduktion bis auf 0 mg.

Diese Berner Studie mit 20 Patienten zeigte als primären Outcome eine komplette Remission nach 12 Wochen bei 85% der Patienten unter Tocilizumab und 40% der Patienten unter Placebo. Ohne Rückfall bis zur Woche 52 blieben ebenfalls 85% unter Tocilizumab versus 20% unter Placebo. Die kumulative Dosis von Prednison war signifikant tiefer unter Tocilizumab. Bezüglich Nebenwirkungsprofil traten keine Überraschungen auf.

Zweite Studie

Stone J. H. et al.: Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med 2017;377:317-28.

Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-III-Studie mit vier Gruppen:

1. Placebo sc wöchentlich plus Prednison (Reduktionschema über 26 Wochen)
2. Placebo sc wöchentlich plus Prednison (Reduktionschema über 52 Wochen)
3. Tocilizumab sc wöchentlich (162 mg) plus Prednison (Reduktion über 26 Wochen)
4. Tocilizumab sc alle zwei Wochen (162 mg) plus Prednison (Reduktionschema über 26 Wochen)

Initiale Prednison-Dosis zwischen 20 mg und 60 mg täglich, Reduktion über 26- bzw.
52 Wochen auf 0 mg. Eingeschlossen wurden 250 Patienten über 50 Jahre, diagnostisch gesichert entweder mit Temporalbiopsie oder Bildgebung der grossen Gefässe.

Resultate: Anhaltende Remission ab Woche 12: 14% bzw. 18% in Placebogruppen versus 56% bzw. 53% in Tocilizumabgruppen. Kumulative Prednisondosis: Placebogruppen 3300 mg bzw. 3800 mg versus Tocilizumabgruppen je 1900 mg.
Sicherheit: Häufigkeit der Nebenwirkungen ähnlich in allen Gruppen, weniger ernsthafte Nebenwirkungen in der Tocilizumab-Population. Häufigste Nebenwirkungen waren Infekte.

Fazit: Die beiden Studien belegen, dass Tocilizumab eine effiziente Behandlung bei Riesenzellarteriitis darstellt und gegenüber der früheren Behandlungsmodalität mit ausschliesslichen Glukokortikoiden sowohl in der Wirksamkeit wie auch im Sicherheitsprofil überlegen ist.

Special Focus on Tocilizumab (Teil 2)

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Vor- und Nachteile der Glukokortikoidtherapie:
Nebenwirkungsprofil bei Riesenzellenarteriitis und Polymyalgia rheumatic

Seit den 1950er – Jahren werden Glukokortikoide bei verschiedenen Krankheitsbildern erfolgreich zur Therapie eingesetzt.^[1]Fast ebensolange sind die Nebenwirkungen einer Glukokortikoidtherapie, sei es kurzfristig oder als Dauertherapie, bekannt.^[2]
Obwohl wir uns in der Ära der Biologicals befinden, sind Glukokortikoide nach wie vor bei vielen Erkrankungen, namentlich der Riesenzellenarteriitis und der Polymyalgia rheumatica, wichtige und wirksame Initialtherapien. Zudem werden sie weiterhin als Erhaltungstherapien eingesetzt, insbesondere falls unter Methotrexat Nebenwirkungen auftreten oder dessen Wirkung unzureichend war. Als erstes Biologikum zeigte sich nun bei Tocilizumab, einem IL-6-Blocker, eine Wirksamkeit in der Therapie der Riesenzellenarteriitis und Polymyalgia rheumatica.^[3]
Die Vorteile einer Glukokortikoidtherapie sind insbesondere die Kosteneffizienz, einfache Verfügbarkeit, gute Verträglichkeit und das häufig rasche Ansprechen der Grunderkrankung nach Gabe von adäquat hohen Dosen von 1 mg/kg KG.^[4]

Die Veränderungen des Metabolismus unter Glukokortikoidtherapie sind einfach herzuleiten aus der evolutionsbedingten Herkunft der endogenen Glukokortikoide, entsprechend dem Fight- or -Flight -Stressmodell.^{[5, 6]} Unsere Ahnen mussten innert kürzester Zeit in lebensbedrohlichen Situationen grosse Mengen an Energie bereitstellen, damit der Körper für die drohende Gefahr oder den Angriff gewappnet war. Dies bedeutete das Pausieren aller temporär nicht notwendigen Mechanismen, wie Verdauung, Wachstum, Reproduktion, eine Steigerung der verfügbaren Energie, der Sauerstoff-Aufnahme im Muskel, eine Reduktion der Schmerzwahrnehmung sowie eine Veränderung der Immunabwehr. Zu dieser Stressantwort gehört jedoch auch die anschliessende Ruhephase, in der die Energiespeicher wieder aufgefüllt werden. Entsprechend zeigen sich bei Langzeit-Glukokortikoidmedikation häufig ähnliche Symptome wie bei chronischem Stress: Übergewicht, chronische Müdigkeit bis zur Erschöpfung, Unfruchtbarkeit, Depressionen, erhöhtem Risiko für Diabetes und Herz-Kreislauferkrankungen, bis hin zum Vollbild des Cushing-Syndroms. In Tabelle 1 sind die potentiellen Nebenwirkungen einer langfristigen Glukokortikoidtherapie dargestellt, geordnet nach Organsystemen.

Die wichtigste kurzfristig zu erwartende Nebenwirkung ist die Hyperglykämie, für welche bei vielen Patienten über 50 Jahren zusätzlich das prädisponierende Risikoprofil, das metabolische Syndrom, vorliegt, jedoch nicht bei allen.^{[7, 8,9]} Bei einer hochdosierten Glukokortikoidtherapie, also > 10-20 mg Prednisolon-Äquivalent, ist jedoch bereits bei einer Therapiedauer von < 4 Wochen mit möglichen Langzeit-Nebenwirkungen zu rechnen,[10] was bis zum Vollbild eines Cushing-Syndroms gehen kann. Wichtige und häufige Nebenwirkungen sind die Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes und einer Hypertonie. Eine Gewichtszunahme unter Glukokortikoiden, insbesondere bei Langzeittherapie, ist häufig. Diese ist einerseits durch interstitielle und subkutane Wassereinlagerungen bedingt, welche einerseits zu peripheren Oedemen, aber auch zur Verschlechterung oder gar Dekompensation einer vorbestehenden Herzinsuffizienz führen kann.^[11] Andererseits kann die Gewichtszunahme durch die appetitanregenden Wirkung der Glukokortikoide bedingt sein, welche von Patienten als Kohlenhydrathunger oder Heisshungerattacken beschrieben wird.^[12] Dementsprechend sollten die kardiovaskulären Risikofaktoren respektive die Faktoren des metabolischen Syndroms optimal behandelt werden. Namentlich umfasst dies die konsequente Behandlung von arterieller Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes bis zum Erreichen der Zielwerte. Zudem sollten die Patienten Unterstützung zum Halten des Gewichts erhalten, bei vorbestehendem Übergewicht zur Gewichtsreduktion. Da die Umsetzung von Lifestyle-Empfehlungen in der Regel schwierig ist und bei diesen Patienten zusätzlich durch den häufig medikamentös gesteigerten Appetit erschwert wird, ist bereits das Halten des Ausgangsgewichtes ein wichtiger Erfolg.

Als Folge der exogenen Glukokortikoidtherapie stellt der Körper die endogene Cortisolproduktion ein. Diese tertiäre Nebennieren-Insuffizienz aufgrund des fehlenden hypothalamischen Stimulus sollte in Akutsituationen sowie beim Absetzen einer Glukokortikoidtherapie (in der Regel über 3 Wochen >10 mg/d, jedoch selten auch darunter möglich) berücksichtigt werden, da die Hypothalamo-Hypophysen-Nebennierenachse in einem Anteil der Patienten auf Dauer inaktiviert ist und nicht mehr auf physiologische Bedürfnisse mit einer Cortisolantwort reagieren kann. Bei Akutsituationen, wie akuten schweren Allgemeinerkrankungen, Unfall oder Operation sollte präemptiv eine Stressprophylaxe erfolgen.^[9] Deshalb ist eine Patientenaufklärung über eine potentielle Nebenniereninsuffizienz und die Notwendigkeit der Stressprophylaxe wichtig. Entsprechende Patienten-Informationsbroschüren können bei der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie/Diabetologie bezogen werden.^[13] Wenn nach Absetzen der Glukokortikoide eine klinisch manifeste Nebenniereninsuffizienz besteht, muss eine physiologische Substitutionstherapie mit Hydrocortison erfolgen. Eine vorgängige Testung mittels Synacthentest ist sinnvoll, sollte jedoch erst bei einer Dosis < 7.5 mg täglich erfolgen und in Absprache mit einem Spezialisten durchgeführt und interpretiert werden.

Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose ist unter den wichtigsten Nebenwirkungen aufzuführen. Da der grösste Knochendichteverlust in den ersten 6 Monaten der Glukokortikoidexposition stattfindet und um 2-3% im ersten Behandlungsjahr beträgt, sollte eine Erhebung des Frakturrisikos bei allen Patienten stattfinden, bei denen eine Glukokortikoidtherapie über 3 Monate oder länger vorgesehen ist, unabhängig von der Dosis der Glukokortikoide. Eine optimale Calciumzufuhr, präferentiell über die Ernährung, sowie eine optimale 25-OH-Vitamin D-Versorgung (Spiegel ? 75 nmoL/L), sollten sichergestellt werden. Bei postmenopausalen Frauen und Männern > 50 Jahren mit geplanter Glukokortikoidtherapie ? 7.5 mg Prednison-Äquivalent über 3 Monate sollte der direkte Beginn mit einer antiresorptiven Therapie erwogen werden, ausserdem bei Vorliegen von osteoporotischen Frakturen, einem T-score ? -2.5 lumbal oder femoral in der Knochendichtemessung, sowie bei allen Patienten ? 70 Jahren.^[14] Da bei der Riesenzellenarteriitis und der Polymyalgia rheumatica nicht nur während mehreren Wochen hochdosiert Glukokortikoide notwendig sind, sondern häufig über längere Zeit eine Glukokortikoid-Erhaltungstherapie notwendig ist, ist die Prävention der beschriebenen Kurz- und Langzeitnebenwirkungen für diese Patienten eminent wichtig. Gleichzeitig sollte die Glukokortikoidtherapie in der kleinstmöglichen Dosis und so kurz wie möglich erfolgen.

Tabelle 1. Langfristige Glukokortikoid-Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystemen Nach Ross EJ, Linch DC, Lancet 1982, Sep 18;2(8299):646-9, und Nieman LK, Eur J Endocrinol. 2015 Oct;173(4):M33-8.

Referenzen

1. Rhen T, Cidlowski JA: Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005, 353(16):1711-1723.
2. Bond WS: Toxic reactions and side effects of glucocorticoids in man. American journal of hospital pharmacy 1977, 34(5):479-485.
3. Lally L, Forbess L, Hatzis C, Spiera R: Brief Report: A Prospective Open-Label Phase IIa Trial of Tocilizumab in the Treatment of Polymyalgia Rheumatica. Arthritis Rheumatol 2016, 68(10):2550-2554.
4. Weyand CM, Goronzy JJ: Giant-Cell Arteritis and Polymyalgia Rheumatica. New England Journal of Medicine 2014, 371(1):50-57.
5. Rom O, Reznick AZ: The Stress Reaction: A Historical Perspective. Advances in experimental medicine and biology 2016, 905:1-4.
6. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU: How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocrine reviews 2000, 21(1):55-89.
7. Katsuyama T, Sada KE, Namba S, Watanabe H, Katsuyama E, Yamanari T, Wada J, Makino H: Risk factors for the development of glucocorticoid-induced diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2015, 108(2):273-279.
8. van Genugten RE, van Raalte DH, Muskiet MH, Heymans MW, Pouwels PJ, Ouwens DM, Mari A, Diamant M: Does dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevent the diabetogenic effects of glucocorticoids in men with the metabolic syndrome? A randomized controlled trial. Eur J Endocrinol 2014, 170(3):429-439.
9. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, Boumpas D, Buttgereit F, Caeyers N, Choy EH, Cutolo M, Da Silva JA, Esselens G et al: EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007, 66(12):1560-1567.
10. Waljee AK, Rogers MA, Lin P, Singal AG, Stein JD, Marks RM, Ayanian JZ, Nallamothu BK: Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study. BMJ 2017, 357:j1415.
11. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, Walker BR: Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart 2004, 90(8):859-865.
12. Berthon BS, MacDonald-Wicks LK, Wood LG: A systematic review of the effect of oral glucocorticoids on energy intake, appetite, and body weight in humans. Nutr Res 2014, 34(3):179-190.
13. SGED/SSED: Patienten-Broschüre Cortisolsubstitution bei Nebenniereninsuffizienz. 2015.
14. Briot K, Cortet B, Roux C, Fardet L, Abitbol V, Bacchetta J, Buchon D, Debiais F, Guggenbuhl P, Laroche M et al: 2014 update of recommendations on the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Joint Bone Spine 2014, 81(6):493-501.

Special Focus on Tocilizumab (Teil 3)

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Extracraniale Riesenzellarteriitis mit kompliziertem Verlauf

Ein 55-jähriger zuvor gesunder Mann wurde notärztlich aufgrund thorakaler und abdomineller Schmerzen untersucht. Zwei Wochen zuvor war plötzlich ein Frösteln und Nachtschweiss aufgetreten, Fieber wurde nicht gemessen. Es bestanden proximal betonte Schmerzen in beiden Oberarmen und den Hüften sowie Schmerzen in den Hand- und mehreren Fingergelenken. Kopfschmerzen, Kauclaudicatio, Halsschmerzen, Sehstörungen lagen nicht vor. Wegen einer systemischen Entzündung ohne Fokus war bereits antibiotisch mit Ciprofloxacin ohne Erfolg behandelt worden.

Die Laborbefunde zeigten: CRP 140mg/l (<8mg/l), BSR 80mm/h (<12mm/h), Hämoglobin 120 g/l (>140g/l); Procalcitonin, Kreatinin, AST, ALT, CK, LDH, ANA, ANCA, Rheumafaktoren (IgM, IgA) und CCP-Antikörper normal. Der klinische Status bestätigte eine Arthritis in mehreren MCP- und PIP-Gelenken. Die sonographische Untersuchung der Schultergelenke zeigte eine Bursitis subdeltoidea beidseits ohne Tenosynovialitis der Bizepssehne. Eine Duplexsonographie der Arteria temporalis war beidseitig unauffällig. Bei unauffälligem Thorax CT und normaler Abdomensonographie erfolgten ein MRI und eine MR-Angiographie der Aorta. Darin stellten sich eine zirkuläre Kontrastmittelaufnahme in die Wand der infrarenalen Aorta bis proximal in die Arteria iliaca communis beidseitig sowie ein leicht ektatischer Truncus coeliacus mit wandständiger Kontrastmittelaufnahme dar (Bild 1 und 2).

MRI der abdominellen Aorta,m T1 mit KM, (A) coronar und (B) transversal (mit freundlicher Genehmigung von Dr. Olaf Chan-Hi Kim, Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Kantonsspital St. Gallen)

Es wurden die Diagnosen einer extracranialen Riesenzellarteriitis (RZA) mit Beteiligung der infrarenalen Aorta und des Truncus coelicacus sowie einer Polymyalgia rheumatica (PMR) gestellt. Die Therapie erfolgte mit Prednisolon (1mg/kgKG) in absteigender Dosierung. Klinisch und laborchemisch war ein gutes Ansprechen vorhanden.

Vier Monate nach der Erstdiagnose (Prednisolondosis 7mg) kam es zu einer ähnlichen Symptomatik wie zu Beginn der Erkrankung mit erneuter systemischer Entzündung (CRP 45mg/l, BSR 52mm/h). In MRI und MR-Angiographie der Aorta war die Ausprägung der Entzündung unverändert zur Voruntersuchung. In dieser bildgebend refraktären Therapiesituation wurde eine Behandlung mit Tocilizumab (8mg/kgKG monatlich) begonnen und die Prednisolondosis erhöht (1mg/kgKG). Klinisch und laborchemisch zeigte sich erneut ein gutes Ansprechen. Prednisolon wurde nach 6 Monaten beendet. Ein Jahr nach Beginn von Tocilizumab bestand nach klinischen Kriterien eine Remission, das MRI und die MR-Angiographie zeigte jedoch weiterhin eine minimale Kontrastmittelaufnahme der infrarenalen Aorta und des Truncus coeliacus. Wir bewerteten diesen Befund als inkomplette Remission und behandelten weiter mit Tocilizumab.

Diese Kasuistik weist auf mehrere klinisch relevante Herausforderungen in der Diagnostik und Therapie der RZA hin. Die Erkrankung kann sich in unterschiedlicher Ausprägung an den cranialen oder extracranialen Gefässen oder an beiden Lokalisationen manifestieren (Dejaco C et al.). Entsprechend variieren die Symptome oder überlappen sich, was bei der Auswahl der Diagnostik zu berücksichtigen ist: für die craniale RZA haben die Duplexsonographie und die Histologie der Arteria temporalis vergleichbare Sensitivitäten und Spezifitäten (Luqmani R et al.). Die extracraniale RZA kann im MRI/MR-Angiographie oder im PET/CT diagnostiziert werden. In dem hier vorgestellten Fall sind die ACR-Kriterien (1990) der RZA nicht erfüllt (2/5), weil diese neben dem Alter und der systemischen Entzündung nur Symptome der cranialen Variante der Erkrankung enthalten. Die Auswahl der Therapie basiert auf individuellen Entscheidungen, die das Ausmass der Erkrankung, den Verlauf und die Komorbiditäten berücksichtigen. Neben der Standardtherapie mit Prednisolon, in einigen Situationen ergänzt durch Methotrexat, ist neuerdings eine Blockade des IL-6 Signalweges durch Tocilizumab (Actemra®) möglich (Stone J et al). Die Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens basieren auf dem klinischen Befund, Laborparametern und bildgebenden Befunden.
Wir haben mit einer Steroidmonotherapie begonnen und beobachteten ein gutes klinisches und laborchemisches Ansprechen. Nach vier Monaten zeigte sich in der Situation des klinischen Rezidivs ein unveränderter Befund im MRI, weshalb eine Therapieänderung notwendig war. Wir haben uns für eine Behandlung mit Tocilizumab entschieden. In der GiACTA-Studie konnte gezeigt werden, dass auch extracraniale Manifestationen der RZA auf die Therapie ansprechen (Stone J et al). Nach einem Jahr zeigt sich bei klinischer Remission ohne Steroide im MRI zwar eine deutliche Besserung aber keine Normalisierung des Befundes an der Aorta. Wir setzten die Behandlung im zweiten Jahr fort und werden vor einer neuen Therapieentscheidung ein weiteres MRI durchführen.

Referenzen

• Dejaco C et al., The spectrum of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: revisiting the concept of the disease, Rheumatology (Oxford). 2017;56(4):506-515.
• Hunder GG, Bloch DA, Michel BA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:1122-1128.
• Hunder GG, Bloch DA, Michel BA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:1122-1128.
• Luqmani R et al., The Role of Ultrasound Compared to Biopsy of Temporal Arteries in the Diagnosis and Treatment of Giant Cell Arteritis (TABUL): a diagnostic accuracy and cost-effectiveness study, Health Technology Assessment, Volume 20 Issue 90, 2016

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