Neue Studien

Stimulatory autoantibodies to PDGF receptor in patients with extensive chronic graft-versus-host disease (GVHD)

Silvia Svegliati, Attilio Olivieri, Nadia Campelli et al.,Blood 2007;110:237-241

Hintergrund: Aufgrund der klinisch und inflammatorisch ähnlichen Ausprägung einer Systemsklerose und einer GVHD wurde in Analogie zu den von derselben Gruppe zuvor beschriebenen stimulatorischen Autoantikörpern gegen den platelet-derived-growth-factor (PDGF) -Rezeptor bei Systemsklerose die vorliegende Studie zur Evaluation einer möglicherweise ähnlichen Pathogenese bei GVHD Patienten konzipiert. Durch die Antikörper gegen den PDGF Rezeptor kommt es zu einer Kinasen-gesteuerten Triggerung eines intrazellulären Sauerstoffkomplexes (reactive oxygen species - ROS). Dieser führt zu gesteigerter Kollagen-Genexpression und Konversion von humanen primären Fibroblasten in Myofibroblast-Phänotypen. Somit sollte das Vorhandensein stimulatorischer Autoantikörper gegen den PDGF-Rezeptor bei GVHD Patienten untersucht werden.

Methodik: Eingeschlossen wurden 39 Patienten (18 Männer, 21 Frauen) nach alllogener Knochenmarktransplantation wegen eines malignen hämatologischen Grundleidens – 22 Patienten mit ausgedehnter GVHD und 17 Patienten ohne Zeichen der GVHD. Die Kontrollgruppe bestand aus 20 ‚gematchten’ gesunden Probanden. Bezüglich der Frage, ob die Serum -IgG Fraktion der Patienten den ROS Komplex induzieren kann, wurde gereinigtes IgG von Patienten und Probanden mit Mausembryo- Fibroblasten, die PDGFR positiv oder negativ waren, exponiert.

Resultate: Die fluorimetrische Messung der ROS Untereinheiten ergab einen hohen Stimulationsindex bei Patienten mit GVHD und eine fehlende Stimulation bei Patienten ohne GVHD oder gesunden Probanden. In Anwesenheit eines selektiven Tyrosinkinaseinhibitors gegen den PDGFR konnte der Effekt komplett aufgehoben werden, in Anwesenheit eines selektiven Tyrosinkinaseinhibitors gegen den ‚epidermal growth factor Rezeptor’ (EGFR) liess sich kein Effekt erzielen. Bezüglich der Frage der Rezeptorspezifität von IgG gegen PDGFR wurden normale Fibroblasten mit steigenden Konzentrationen der IgG-Fraktion der GVHD Patienten versetzt. Die Tyrosinphosphorylierung des PDGFR wurde durch Patienten-IgG dosisabhängig induziert. Höhere Antikörperspiegel korrelierten mit der Schwere der Ausprägung der GVHD. Bezüglich der Frage der biologischen Aktivität der stimulatorischen Autoantikörper wurde die Expression von Typ I Kollagen-Genen in normalen humanen Fibroblasten untersucht, die zuvor mit dem IgG der GVHD Patienten versetzt worden waren. Mittels real-time PCR (rtPCR) wurde eine Induktion von Typ I Kollagen durch das IgG der GVHD Patienten, aber nicht durch das IgG der Patienten ohne GVHD gemessen. Die positive Reaktion wurde in Anwesenheit des Tyrosinkinaseinhibitors gegen den PDGFR inhibiert, ähnlich wie in Anwesenheit von N-acetyl cystein,

Schlussfolgerung und Fazit: Die Resultate der vorliegenden Studie bestätigen, dass ähnlich wie bei Patienten mit Systemsklerose auch bei Patienten mit GVHD im Serum Autoantikörper gegen den PDGF-Rezeptor vorliegen, welche tyrosinkinasenabhängig die Kollagensynthese in Mausfibroblasten stimulieren. Eine gezielte Therapie zur Blockierung des PDGF-Rezeptor-vermittelten ‚cell signallings’ über pharmakologische Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Imatinib) basiert damit auf einem pathophyisologischen Rationale bei Systemsklerose und GVHD.

Dr. Adler, Prof. M. Seitz, Bern

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